Menopausia GWAS descubre contribuyentes genéticos con la edad

Jul 09, 2023

NUEVA YORK – Un equipo de investigación con sede en Suiza, Estonia y Austria ha descubierto que casi tres cuartas partes de las variantes genéticas con vínculos conocidos con el momento natural de la menopausia tienen efectos que varían según la edad de un individuo.

"Estos hallazgos sugieren que se puede lograr una mejor comprensión de la dependencia de la edad de las relaciones de los factores de riesgo genéticos entre los indicadores y resultados de salud mediante un modelado estadístico apropiado de datos de biobancos a gran escala", dijo el coautor principal y correspondiente Matthew Robinson, investigador del Instituto. de Ciencia y Tecnología de Austria y sus colegas escribieron el viernes en el American Journal of Human Genetics.

El equipo observó que la menopausia, marcada por el final del ciclo menstrual después de que la función ovárica disminuye, ocurre cuando las mujeres tienen alrededor de 51 años, en promedio, aunque alrededor del 4 por ciento de las mujeres pasan por este proceso antes de cumplir 45 años. Aunque hay un aumento en el riesgo de osteoporosis y enfermedades cardíacas en mujeres que experimentan menopausia temprana, el riesgo de cáncer de mama tiende a aumentar en personas con menopausia tardía, lo que apunta a una posible interacción entre la menopausia y otros procesos biológicos.

Para explorar más a fondo los aspectos de la menopausia relacionados con la edad, los investigadores comenzaron con datos de genotipado y edad en la menopausia de más de 173.400 participantes del Biobanco del Reino Unido de ascendencia europea autoinformada o determinada genéticamente, incluidas casi 125.700 personas que habían pasado por la menopausia.

En particular, el equipo recurrió a un modelo analítico de asociación lineal mixta de dos etapas para buscar variantes relacionadas con la "edad de la menopausia natural" (ANM) y estimar los tamaños del efecto de estas relaciones a lo largo del tiempo.

Las posibles asociaciones que aparecieron en el análisis del equipo se validaron posteriormente con la ayuda de perfiles de genotipado SNP para 22.740 participantes del Biobanco de Estonia con menopausia y 47.342 mujeres sin menopausia del Biobanco de Estonia, obteniendo un conjunto de 245 variantes con asociaciones de todo el genoma con ANM. .

"Al modelar la base genética cuantitativa de ANM de una manera que permita la detección de la edad en la que los factores de riesgo genéticos tienen la mayor influencia, presentamos evidencia de efectos genéticos específicos de la edad generalizados que subyacen a la variación a nivel de población en el envejecimiento ovárico tanto en el Reino Unido y datos del Biobanco de Estonia", escribieron los autores.

Con la ayuda de un enfoque analítico que combinó el modelo de "riesgos proporcionales mixtos específicos de la edad de Cox" con una prueba de significancia, los investigadores rastrearon 19 contribuyentes genéticos al momento de la menopausia que no se describieron en el pasado, al tiempo que resaltaron los efectos aparentes relacionados con la edad para alrededor del 74 por ciento de las variantes relacionadas con ANM en general.

Las variantes asociadas a ANM también estuvieron sobrerrepresentadas en genes con expresión mayor o menor de lo habitual en tejidos del sistema reproductivo femenino, según los datos de expresión tisular generados por el consorcio Genotype-Tissue Expression y otros conjuntos de datos publicados o disponibles públicamente.

"En conjunto, encontramos que la mayoría de las asociaciones genéticas de ANM muestran alguna forma de especificidad de edad en sus efectos", informaron los autores. "A su vez, eso se traduce en que las asociaciones se enriquecen diferencialmente en diferentes vías biológicas a lo largo de las edades, lo que luego conduce a diferentes asociaciones genéticas de ANM y otros indicadores y resultados de salud dependiendo del momento de la ANM, con diferentes relaciones causales estadísticas potenciales".

En particular, los análisis del equipo sugirieron que el agotamiento ovárico y las características de reserva ovárica encontradas durante la menopausia temprana parecían estar influenciadas por procesos de daño al ADN, mientras que la ANM tardía de lo habitual tendía a coincidir con un riesgo genético alterado de afecciones como insuficiencia cardíaca, colesterol alto. , cáncer de mama o leiomioma.

"A lo largo del rango de menopausia temprana a tardía, encontramos evidencia de vías biológicas subyacentes significativamente diferentes, cambios en los signos de correlaciones genéticas de ANM con indicadores y resultados de salud, y diferencias en relaciones causales inferidas", explicaron los autores, señalando que la La estrategia utilizada para explorar los factores que contribuyen a la menopausia en el estudio actual "se aplica a cualquier forma de fenotipo de tiempo transcurrido hasta el evento".